Antikroppar mot ALS på gång?

Jodå, Peter Andersen, professor i neurologi vid Norrlands universitetssjukhus, Nus, hyser stort hopp om att ALS-forskarnas antikroppar mot felveckade proteiner ska fungera.

ALS-SOD1-antikropp
Antikroppen mot ALS är specialdesignad.

Lyckas de små molekylerna bromsa sjukdomen kan antikroppar av liknande slag användas också mot andra hjärnsjukdomar där proteiner samlas i klumpar. Eftersom pannlobsdemens, Alzheimers och Parkinsons sjukdomar hör dit kan resultaten bli betydande.

Kort innebär ALS att de nervceller som styr skelettets muskler dör. Den drabbade förlamas successivt och dör när andningsmuskulaturen slutar fungera.

– ALS, amyotrofisk lateralskleros, är en utmärkt prototyp för att studera de svåra sjukdomarna i hjärnan. Effekterna av våra tester är lättare att se vid ALS än vid andra hjärnsjukdomar, säger Peter Andersen.

Han är stolt över att han i vår utsetts till en av landets fyra första Wallenberg Clinical Scholars – och då främst över att ha passerat den grundliga granskningen.

Nus håller klass

Efter att nagelfarits av den akademiska världens höjdare är han per definition diplomerad toppforskare. Utmärkelsen delar han med kliniska forskarna David Erlinge och Martin L. Olsson från Lund och Anna Wedell från Karolinska institutet.

Den nationella tävlingen mellan forskande läkare på svenska universitetssjukhus utlystes av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, KAW. 25 läkare inom alla specialiteter nominerades, och samtliga granskades internationellt.

 Peter Andersen, professor och överläkare i neurologi.

Peter Andersen, överläkare och professor i neurologi vid Nus och en av landets fyra första Wallenberg Clinical Scholars.
Foto: Mattias Pettersson

– Det är enormt stort att vi i Umeå håller så hög klass. Nus fick nominera tre och fick en utmärkelse. Det ska jämföras med att Karolinska fick nominera åtta men  bara fick en Clinical Scholar. Störst är inte alltid bäst, konstaterar han.

Umeås ALS-grupp är med professorerna Peter Andersen, neurologi, Stefan Marklund, klinisk kemi och Thomas Brännström, patologi och sex erfarna biomedicinska analytiker ett tydligt exempel på translationell forskning  från laboratorium till patient.

Gruppen etablerade sig som en av världens tio ledande sedan de 1993 upptäckt att det krävs en förändring, mutation, i genen SOD1 för att en särskild typ av sjukdom ska uppstå.

Anlag för sjukdomen krävs

Den teori som nu dominerar är att man måste ha ett eller flera sjukdomsanlag för att utveckla ALS. I blodprov från läkare och forskare på andra håll har gruppen identifierat 45 av de 185 kända mutationerna i genen.

Läkemedelsbolag som försöker blockera genen har också vänt sig till Umeå för råd och behandlingsstudier:

– Första studien börjar i höst. Vi hoppas att minst hälften av patienterna ska behandlas här och övriga i Boston, säger Peter Andersen.

Skyddande anlag blir läkemedel

Idag känner man till 30 gener som kan leda till ALS. En del har Umeågruppen varit med om att upptäcka. De har också slagit fast sambandet mellan anlag för ALS och sjukdomar som pannlobsdemens och en viss typ schizofreni.

Dessutom har de spelat en avgörande roll i att identifiera de fem anlag som skyddar mot eller fördröjer sjukdomen.

– En del motverkar mycket starkt den skadande effekten – och två utvecklas nu till läkemedel, berättar Peter Andersen.

Att proteinet SOD1 veckar sig fel inuti nervceller är en annan stor upptäckt som gruppen gjort.

– Med de specifika antikroppar som Stefan Marklund utvecklat upptäckte patologerna Karin Forsberg och Thomas Brännström att både muterat och normalt SOD1-protein veckar sig fel.

Mikael Oliveberg, professor i biokemi, kunde sedan med sina modellsystem ganska bra visa vad som egentligen händer när det veckar sig.

Giftiga proteinklumpar

De nya upptäckter ALS-gruppen gjort kan emellertid komma att förändra både diagnostik och behandling. Det handlar om molekyler.

Oberoende av arv har nämligen nästan alla patienter som gruppen obducerat bruna klumpar av felveckat SOD1 i nervceller och hjärna. På möss med sjukdomsanlaget har forskarna identifierat två slags klumpar som har olika struktur och är olika aggressiva. De visar vilken typ av sjukdom som utvecklas – och det är bra för att kunna ge en prognos.

 

Att ALS-forskarna vet så mycket om det förändrade proteinet gör att de också kan söka efter små molekyler som kan sätta stopp för felveckningen.

Elegant tänkt

Målet är förstås att bromsa spridningen av ”giftet” och hindra sjukdomsutvecklingen. Efter att de studerat molekylerna ur alla vinklar har de utvecklat antikroppar som ska neutralisera proteinet.

Förhoppningen är att de ska leda till en ny behandling. Med antikroppar till friska anlagsbärare vill de förhindra att sjukdomen uppstår.
 
– Det är mycket elegant tänkt, faktiskt. Eftersom vi i detalj känner de ytor i molekylen som får proteinet att klumpa ihop sig har Stefan Marklund lyckats få antikropparna mycket specifika, säger Peter Andersen.

De får till exempel inte sätta sig på normalveckat SOD1-protein som hindrar farliga syreradikaler från att skada celler.

Eftersom de utvecklats i djurförsök måste de nu anpassas till människa och därefter till individer med olika mutationer.

Behöver nya medarbetare

För Peter Andersen innebär KAW:s Clinical Scholar-anslag 15 miljoner kronor, pengar som han får göra vad han vill med. Han får fritt anställa medarbetare – om han hittar dem som är kvalificerade nog.

– Just nu har vi skriande behov av en forskningssjuksköterska. Det står överst på önskelistan men vi behöver också en biomedicinsk analytiker, en post-doc i molekylär genetik och en molekylärbiolog. Behovet är mycket stort – de kan börja på måndag, säger han.

Ett amerikanskt läkemedelsbolag har valt ut Norrlands universitetssjukhus att först i Europa testa ett nytt läkemedel som specifikt hämmar nybildningen av SOD1.

– Jag vill att patienter i Norrland först ska pröva denna medicin. Men ytterligare några genterapiläkemedel testas under 2016 och vi ligger bra till att få vara med i de studierna också, säger Peter Andersen.

Första stödet kom från landstinget

Pengarna från Wallenbergsstiftelsen kommer väl till pass för att ta ALS-forskningen vidare och han är mycket tacksam för det.

Men ekonomiskt har gruppen gott flyt och Wallenbergstiftelsen bidrar redan för 2013–2017 med 35,8 miljoner kronor. Hjärnfonden har nästintill öst pengar över gruppen som under tio år fått mest pengar av alla svenska neuroforskare.

Men skjutsen för projektet började faktiskt när Västerbottens läns landsting 1994–1999 gav gruppen två så kallade spjutspetsanslag.

– Det var en katapult, ett kanontillskott som faktiskt lett till att vi kontinuerligt meriterat oss för nya satsningar, säger Peter Andersen.

– Utan spjutspetsmedlen hade vi inte varit där vi är i dag och vi hade knappast fått Wallenberganslagen heller.

Långt lyckligt samarbete

Och satsningarna fortsätter, även om gruppen förändras. I över 20 år har Andersen, Marklund och Brännström med kemister, molekylärbiologer, patologer, genetiker och ett team av specialiserade biomedicinska analytiker utvecklat det multidisciplinära samarbetet.

Peter Andersen beskriver det som ett långt, lyckligt äktenskap på väg att ta slut. Skälet är det generationsskifte som förestår.

– Inte ens med jättestora forskningsanslag kan vi snabbt ersätta människor som burit forskningen så länge och som står för så mycket kunskap, säger han.

Text: Greti Ohlsson 

Fotnot: Peter Andersen beklagar att han måste be patienter och anhöriga att inte kontakta forskargruppen. Att svara på e-post tar mycket resurser från egna patienter och viktig forskningstid, förklarar han.

Tillbaka till nyhetslistan